シナプス可塑性の初心者へ　推薦論文リスト
大脳皮質＆大脳辺縁系のシナプス可塑性（主にLTP/LTDの実験）に関する要チェック論文をリストアップしました
（＊＊必読論文、＊推薦論文。リストは今後も追加予定です）
１．総説
（総説は概観をつかむために便利ですが、できるかぎり原著論文を読むように心がけましょう）

＊＊Bliss TV, Collingridge GL,. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361:31-39, 1993.　LTP総説のclassic。ヘブの法則から３つの要素を選り抜いたクダリは今も読む価値がある。

Abraham WC, Bear MF, Metaplasticity: the plasticity of synaptic plasticity. Trends Neurosci 19:126-130, 1996. メタ可塑性。

Katz LC, Shatz CJ, Synaptic activity and the construction of cortical circuits. Science 274:1133-1138, 1996.　神経回路の発達について。

Malenka RC, Nicoll RA, Long-term potentiation--a decade of progress? Science 285:1870-1874, 1999.　しばしば引用される総説。

Sanes JR, Lichtman JW, Can molecules explain long-term potentiation? Nat Neurosci 2:597-604, 1999.　シナプス可塑性に関与する分子について。このページのリストでは、分子機構の論文は（どうもこの分野では統一的見解が得難いので）、できるだけ避けたため、分子に興味がある人は、この総説を参考に。

＊Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG, Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis. Annu Rev Neurosci 23:649-711, 2000.　シナプス可塑性と記憶・学習について。

＊Bi G, Poo M. Synaptic modification by correlated activity: Hebb's postulate revisited. Annu Rev Neurosci. 24:139-166, 2001. 回路の視点から。

Zhang W, Linden DJ, The other side of the engram: experience-driven changes in neuronal intrinsic excitability. Nat Rev Neurosci 4:885-900, 2003.　神経細胞の興奮性の可塑的変化。

Bredt DS, Nicoll RA, AMPA receptor trafficking at excitatory synapses. Neuron 40:361-379, 2003. AMPA受容体のtraffickingについて。

Malenka RC, Bear MF, LTP and LTD; An Embarrassment of Riches. Neuron 44:5-21, 2004.　簡潔にまとまっているので知識の整理に良い。



２．シナプス可塑性と学習則
（1949年に提唱された「ヘブ則」がさまざまにmodifyされ、現在まで受け継がれています）

Bienenstock EL, Cooper LN, Munro PW, Theory for the development of neuron selectivity: orientation specificity and binocular interaction in visual cortex. J Neurosci 2:32-48, 1982.　BCM理論の提唱。

Andersen P, Sundberg SH, Sveen O, Swann JW, Wigstrom H, Possible mechanisms for long-lasting potentiation of synaptic transmission in hippocampal slices from guinea-pigs. J Physiol 302:463-482, 1980.　＊Daoudal G, Hanada Y, Debanne D Bidirectional plasticity of excitatory postsynaptic potential (EPSP)-spike coupling in CA1 hippocampal pyramidal neurons. Proc Natl Acad Sci USA 99:14512-14517, 2002.　LTPおよびLTD誘導に伴うE-S乖離の記述。

Zalutsky RA, Nicoll RA, Comparison of two forms of long-term potentiation in single hippocampal neurons. Science 248:1619-1924, 1990.　Hebbianとnon-Hebbian則が同一神経に存在する（苔状線維のLTPにはNMDA受容体は必要ではない）。

＊Kirkwood A, Rioult MC, Bear MF. Experience-dependent modification of synaptic plasticity in visual cortex.　Nature 381:526-528 1996　メタ可塑性の証明。

LeMasson G, Marder E, Abbott LF, Activity-dependent regulation of conductances in model neurons.Science 259:1915-1917, 1993.　intrinsic excitabilityの可塑的変化のモデル

＊Frey U, Morris RG Synaptic tagging and long-term potentiation. Nature 385:533-536, 1997.　Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Bidirectional activity-dependent morphological plasticity in hippocampal neurons. Neuron 44:759-767, 2004. LTP維持におけるSynaptic tag（前者）とcompetitive maintenance（後者）の記述。

＊＊Markram H, Lubke J, Frotscher M, Sakmann B, Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs. Science 275:213-215, 1997.　＊＊Bi GQ, Poo MM, Synaptic modifications in cultured hippocampal neurons: dependence on spike timing, synaptic strength, and postsynaptic cell type. J Neurosci 18:10464-10472, 1998. 　STDPの記述。

＊Fitzsimonds RM, Song HJ, Poo MM, Propagation of activity-dependent synaptic depression in simple neural networks. Nature 388:439-448, 1997.　LTDは樹状突起を逆行性に伝播する。

＊＊Turrigiano GG, Leslie KR, Desai NS, Rutherford LC, Nelson SB, Activity-dependent scaling of quantal amplitude in neocortical neurons. Nature 391:892-896, 1998.　活動に依存した恒常的なシナプス重みの可塑性（synaptic scaling）の発見

Migaud M, Charlesworth P, Dempster M, Webster LC, Watabe AM, Makhinson M, He Y, Ramsay MF, Morris RG, Morrison JH, O'Dell TJ, Grant SG, Enhanced long-term potentiation and impaired learning in mice with mutant postsynaptic density-95 protein. Nature 396:433-439, 1998. LTPとLTDのバランスの重要性。

Ganguly K, Kiss L, Poo M, Enhancement of presynaptic neuronal excitability by correlated presynaptic and postsynaptic spiking. Nat Neurosci 3:1018-1026. 2000.　＊Li C, Lu J, Wu C, Duan S, Poo M. Bidirectional modification of presynaptic neuronal excitability accompanying spike timing-dependent synaptic plasticity. Neuron 41:257-268, 2004.　STDPでシナプス前細胞の興奮性が変動する。

＊Sjostrom PJ, Turrigiano GG, Nelson SB, Rate, timing, and cooperativity jointly determine cortical synaptic plasticity. Neuron 32:1149-64, 2001.　初心者には難しい論文かも知れないけどSTDPに関するエッセンスがいろいろと詰まっている。

＊Froemke RC, Dan Y, Spike-timing-dependent synaptic modification induced by natural spike trains. Nature 416:433-438, 2002.　Wang HX, Gerkin RC, Nauen DW, Bi GQ　Coactivation and timing-dependent integration of synaptic potentiation and depression.　Nat Neurosci 8:187-193, 2005. STDP則の短期可塑的変化。

Egorov AV, Hamam BN, Fransen E, Hasselmo ME, Alonso AA, Graded persistent activity in entorhinal cortex neurons. Nature 420:173-428, 2002.　single cellで維持される活動依存性のpersistent activityの発見。



３．シナプス可塑性とグルタミン酸受容体＆PSD
（AMPA受容体のシナプス近傍の挙動に大きな注目が集まっています）

＊＊Liao D, Hessler NA, Malinow R, Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal slice.　Nature 375:400-404, 1995.　サイレントシナプスとＬＴＰ。

Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR, Regulatory phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by CaM-KII during long-term potentiation. Science 276:2042-2045, 1997.　Lee HK, Barbarosie M, Kameyama K, Bear MF, Huganir RL,. Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity. Nature 405:955-959, 2000.　シナプス可塑性とAMPA受容体のリン酸化。

Benke TA, Luthi A, Isaac JT, Collingridge GL., Modulation of AMPA receptor unitary conductance by synaptic activity. Nature 393:793-797, 1998. LTPの誘導でAMPA受容体のコンダクタンスが上昇する。

＊＊Shi SH, Hayashi Y, Petralia RS, Zaman SH, Wenthold RJ, Svoboda K, Malinow R, Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation. Science 284:1811-1816, 1999.　 Hayashi Y, Shi SH, Esteban JA, Piccini A, Poncer JC, Malinow R, Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: requirement for GluR1 and PDZ domain interaction. Science. 287:2262-2267, 2000.　Shi S, Hayashi Y, Esteban JA, Malinow R, Subunit-specific rules governing AMPA receptor trafficking to synapses in hippocampal pyramidal neurons. Cell 105:331-343, 2001.　AMPA受容体のシナプスへの移行。

Watt AJ, Sjostrom PJ, Hausser M, Nelson SB, Turrigiano GG, A proportional but slower NMDA potentiation follows AMPA potentiation in LTP. Nat Neurosci 7:518-524, 2004.　LTP誘導後、最終的にはNMDA：AMPA比は一定に保たれる。

＊Tovar KR, Westbrook GL. Mobile NMDA receptors at hippocampal synapses. Neuron 34:255-264 2002.　Groc L, Heine M, Cognet L, Brickley K, Stephenson FA, Lounis B, Choquet D. Differential activity-dependent regulation of the lateral mobilities of AMPA and NMDA receptors. Nat Neurosci. 2004 Jul;7(7):695-696, 2004.　NMDA受容体のシナプス挿入は側方から。

Ehlers MD. Activity level controls postsynaptic composition and signaling via the ubiquitin-proteasome system. Nat Neurosci. 2003 Mar;6(3):231-42.　活動依存的にPSDの代謝回転が変動する。

＊Ju W, Morishita W, Tsui J, Gaietta G, Deerinck TJ, Adams SR, Garner CC, Tsien RY, Ellisman MH, Malenka RC. Activity-dependent regulation of dendritic synthesis and trafficking of AMPA receptors. Nat Neurosci 7:244-253, 2004.　樹状突起内でのAMPA受容体の翻訳。

Liu L, Wong TP, Pozza MF, Lingenhoehl K, Wang Y, Sheng M, Auberson YP, Wang YT, Role of NMDA receptor subtypes in governing the direction of hippocampal synaptic plasticity. Science 304:1021-1024, 2004.　LTPはNR2A、LTDはNR2Bが関与する（だたし反論もある）。



４．シナプス可塑性とスパイン
（スパイン機能の解明は二光子レーザー顕微鏡の開発と共に急速に進展しました。現在ではin vivo実験にも応用されています）

Buchs PA, Muller D, Induction of long-term potentiation is associated with major ultrastructural changes of activated synapses. Proc Natl Acad Sci USA 93:8040-8045, 1996.　Toni N, Buchs PA, Nikonenko I, Bron CR, Muller D, LTP promotes formation of multiple spine synapses between a single axon terminal and a dendrite. Nature 402:421-425, 1999.　LTPの誘導によりperforated spineが増え、spineの大きさが増大し、multisynaptic spineが増える。

Engert F, Bonhoeffer T, Dendritic spine changes associated with hippocampal long-term synaptic plasticity.　Nature 399:66-70, 1999。　LTP誘導に伴ってスパインが新生する。

Maletic-Savatic M, Malinow R, Svoboda K, Rapid dendritic morphogenesis in CA1 hippocampal dendrites induced by synaptic activity. Science 283:1923-1927, 1999.　神経活動依存的に樹状突起にfilopodia状の微細構造が形成される。

Trachtenberg JT, Chen BE, Knott GW, Feng G, Sanes JR, Welker E, Svoboda K. Long-term in vivo imaging of experience-dependent synaptic plasticity in adult cortex. Nature 420:788-794, 2002.　in vivoでスパインを長期観察できるようになった。

＊Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H, Structural basis of long-term potentiation in single dendritic spines. Nature 429:761-766, 2004.　LTPに伴うスパイン肥大をリアルタイム画像で確認。

Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. Abstract Shrinkage of dendritic spines associated with long-term depression of hippocampal synapses. Neuron 44:749-757, 2004.　Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Bidirectional activity-dependent morphological plasticity in hippocampal neurons. Neuron 44:759-767, 2004.　上論文とは逆にLTDではスパインが矮小化する。

Bloodgood BL, Sabatini BL.. Neuronal Activity Regulates Diffusion Across the Neck of Dendritic Spines. Science 310:866-869, 2005.　シナプス可塑性を誘導する刺激によってスパインの首元の物質の通りやすさが変わる。



５．シナプス可塑性と興奮性樹状突起
（細胞体だけでなく樹状突起からもパッチクランプ記録ができるようなったことで大きく研究が進展しました）

Stuart GJ, Sakmann B, Active propagation of somatic action potentials into neocortical pyramidal cell dendrites. Nature 367:69-72, 1994.　Spruston N, Schiller Y, Stuart G, Sakmann B, Activity-dependent action potential invasion and calcium influx into hippocampal CA1 dendrites. Science 268:297-300, 1995.　活動電位が樹状突起を逆行性に伝播する。

Magee JC, Johnston D, Synaptic activation of voltage-gated channels in the dendrites of hippocampal pyramidal neurons. Science 268:301-304, 1995.　樹状突起上の電位依存性チャネルの開閉。

＊＊Magee JC, Johnston D,. A synaptically controlled, associative signal for Hebbian plasticity in hippocampal neurons. Science 275:209-213, 1997.　LTP誘導と活動電位の逆伝播。

Engert F, Bonhoeffer T. Synapse specificity of long-term potentiation breaks down at short distances. Nature 388:279-284, 1997.　近隣シナプスではヘブ則（入力特異性）が成立しない。

Stuart GJ, Hausser M. Dendritic coincidence detection of EPSPs and action potentials. Nat Neurosci 4:63-71, 2001.　スパイクの逆伝播とタイミングが合致するとEPSPがboostされる。

Golding NL, Staff NP, Dendritic spikes as a mechanism for cooperative long-term potentiation. Nature 418:326-33, 2002.　樹状突起の局所スパイクとLTP誘導。

＊Wang Z, Xu NL, Wu CP, Duan S, Poo MM, Bidirectional changes in spatial dendritic integration accompanying long-term synaptic modifications.　Neuron 37:463-472, 2003.　LTPやLTDの誘導で樹状突起のspatial summationが変化する。

＊Frick A, Magee J, Johnston D, LTP is accompanied by an enhanced local excitability of pyramidal neuron dendrites. Nat Neurosci 7:126-135, 2004.　LTPの誘導で樹状突起の局所興奮性が上昇する。



６．可塑性と機能ネットワークほか
（可塑性の本質を理解するためには、単シナプスだけでなく、多シナプス・局所回路・行動レベルなど、より大きな視点が必要です）

＊Miles R, Wong RK, Latent synaptic pathways revealed after tetanic stimulation in the hippocampus. Nature 329:724-726, 1987.　活動伝播の経路変化。抑制性と興奮性のバランスにみる可塑性。

＊Wilson MA, McNaughton BL., Dynamics of the hippocampal ensemble code for space. Science 261:1055-1058, 1993.　place cell応答の可塑的なremappingとinterneuron。

＊Wilson MA, McNaughton BL, Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep. Science 265:676-679, 1994.　同時発火した場所細胞は睡眠中にも同期発火する傾向にある（可塑性の示唆）。

＊＊Markram H, Tsodyks M,　Redistribution of synaptic efficacy between neocortical pyramidal neurons. Nature 382:807-810, 1996.　長期可塑性と短期可塑性の相互作用（シナプス効率の時間的再分配）。

Hensch TK, Fagiolini M, Mataga N, Stryker MP, Baekkeskov S, Kash SF, Local GABA circuit control of experience-dependent plasticity in developing visual cortex. Science 282:1504-1508, 1998.　抑制性回路と発達可塑性。

Moser EI, Krobert KA, Moser MB, Morris RG, Impaired spatial learning after saturation of long-term potentiation. Science 281:2038-2042, 1998. LTPが飽和すると学習できない。

Kilgard MP, Merzenich MM, Cortical map reorganization enabled by nucleus basalis activity. Science 279:1714-1718, 1998.　皮質マップの再組織化の（コリン作動性神経による）調節。

Xu L, Anwyl R, Rowan MJ, Spatial exploration induces a persistent reversal of long-term potentiation in rat hippocampus. Nature 394:891-894, 1998.　探索行動のLTPに対する影響。

＊＊Bi G, Poo M, Distributed synaptic modification in neural networks induced by patterned stimulation. Nature 401:792-796, 1999.　情報伝播の経路の可塑的変化（シナプス効率の空間分配）。

Jimbo Y, Tateno T, Robinson HP, Simultaneous induction of pathway-specific potentiation and depression in networks of cortical neurons. Biophys J 76:670-678, 1999.　LTPとLTDの回路特的な同時誘導。

Finnerty GT, Roberts LS, Connors BW, Sensory experience modifies the short-term dynamics of neocortical synapses. Nature 400:367-371, 1999. 短期可塑性特性の可塑的変化。

Shahaf G, Marom S. Learning in networks of cortical neurons. J Neurosci 21:8782-8788, 2001.　神経回路に特定の発火パターン応答を示すように学習させた。

＊Yao H, Dan Y. Stimulus timing-dependent plasticity in cortical processing of orientation. Neuron 32:315-323, 2001.　Fu YX, Djupsund K, Gao H, Hayden B, Shen K, Dan Y, Temporal specificity in the cortical plasticity of visual space representation. Science 296:1999-2003, 2002.　STDPと視覚野マップの可塑性。

Lever C, Wills T, Cacucci F, Burgess N, O'Keefe J, Long-term plasticity in hippocampal place-cell representation of environmental geometry. Nature 416:90-94, 2002.　場所細胞の活動に見る地図の長期可塑性。

＊Burrone J, O'Byrne M, Murthy VN. Multiple forms of synaptic plasticity triggered by selective suppression of activity in individual neurons. Nature 420:414-418, 2002.　single cellの活動低下により誘導される可塑性。immatureとmatureに差がある。

Royer S, Pare D. Conservation of total synaptic weight through balanced synaptic depression and potentiation. Nature 422:518-522, 2003.　LTPとLTDの比重は細胞全体でバランスが取れている。

＊＊Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in the hippocampus. Science 313:1093-1097, 2006.




７．シナプス可塑性に関連した古典的論文
（新現象の発見、メカニズムの発見、手法の開発など、エポックメイキングとなった論文を集めてみました）

Bliss TV, Lomo T, Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 232:331-256, 1973.　海馬LTPの発見。

McNaughton BL, Douglas RM, Goddard GV, Synaptic enhancement in fascia dentata: cooperativity among coactive afferents. Brain Res 157:277-93, 1978.　Levy WB, Steward O, Synapses as associative memory elements in the hippocampal formation. Brain Res 175, 233-245, 1979.　Barrionuevo G, Brown TH, Associative long-term potentiation in hippocampal slices. Proc Natl Acad Sci USA 80:7347-7351, 1983.　連合LTPについて。

Ito M, Sakurai M, Tongroach P, Climbing fibre induced depression of both mossy fibre responsiveness and glutamate sensitivity of cerebellar Purkinje cells. J Physiol 324:113-134, 1982.　小脳LTDの発見。

Abraham WC, Goddard GV,. Asymmetric relationships between homosynaptic long-term potentiation and heterosynaptic long-term depression. Nature 305:717-719, 1983.　ヘテロシナプティックLTD（LTP誘導による側方抑制）。

Lynch G, Larson J, Kelso S, Barrionuevo G, Schottler F, Intracellular injections of EGTA block induction of hippocampal long-term potentiation. Nature 305:719-721, 1983.　LTPの誘導にはカルシウムの上昇が必要である。

Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A, Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 307:462-465, 1984. Mgイオンによる電位依存的なNMDA受容体阻害。

Malinow R, Miller JP. Postsynaptic hyperpolarization during conditioning reversibly blocks induction of long-term potentiation. Nature 320:529-530, 1986.　シナプス後細胞の脱分極の必要性。

＊Morris RG, Anderson E, Lynch GS, Baudry M, Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature 319:774-776, 1986.　LTPと学習のパラレリズム。

Malinow R, Madison DV, Tsien RW. Persistent protein kinase activity underlying long-term potentiation. Nature 335:820-824, 1988.　LTPとキナーゼ活性。薬理学実験。

Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, Mauk MD, Kelly PT, Nicoll RA, Waxham MN, An essential role for postsynaptic calmodulin and protein kinase activity in long- term potentiation. Nature 340:554-557, 1989.　Malinow R, Schulman H, Tsien RW, Inhibition of postsynaptic PKC or CaMKII blocks induction but not expression of LTP. Science 245:862-866, 1989.　LTPにリン酸化が関与している。

Stanton PK, Sejnowski TJ, Associative long-term depression in the hippocampus induced by hebbian covariance. Nature 339:215-218, 1989.　連合LTDの発見（LTP/LTD誘導の位相依存性）。

Silva AJ, Stevens CF, Tonegawa S, Wang Y,. Deficient hippocampal long-term potentiation in alpha-calcium-calmodulin kinase II mutant mice. Science 257:201-206, 1992.　LTPの誘導にCaMKIIが必須である。ノックアウトマウスを初めてシナプス可塑性の研究に利用した論文でもある。

Dudek SM, Bear MF Homosynaptic long-term depression in area CA1 of hippocampus and effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade Proc Natl Acad Sci USA 89:4363-4367, 1992.　Mulkey RM, Malenka RC, Mechanisms underlying induction of homosynaptic long-term depression in area CA1 of the hippocampus. Neuron 9:967-975, 1992.　海馬ホモシナプティックLTDの発見。

Mulkey RM, Herron CE, Malenka RC, An essential role for protein phosphatases in hippocampal long-term depression. Science 261:1051-1055, 1993.　LTDに脱リン酸化が関与している。

＊Tsien JZ, Huerta PT, Tonegawa S, The essential role of hippocampal CA1 NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial memory. Cell 87:1327-1338, 1996.　CA1野LTPにNR1サブユニットが必須（Conditional Knock-out mouseが初めてシナプス可塑性の研究に利用された）。

Bhalla US, Iyengar R.　Emergent properties of networks of biological signaling pathways. Science 283:381-387, 1999.　LTPに関わる細胞内シグナル分子ネットワークの数理モデル（Fig.3&4）　(参) Hayer A, Bhalla US, Molecular Switches at the Synapse Emerge from Receptor and Kinase Traffic PLoS Comput Biol 1:e20, 2005. Ma'ayan A, ..., Iyengar R. Formation of regulatory patterns during signal propagation in a Mammalian cellular network. Science 309:1078-1083, 2005.

他に追加すべき論文がありましたら池谷までメールいただけると嬉しいです
（2006年8月31日更新）

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